急性主动脉夹层（AcuteAorticdissection,AAD）是指动脉壁无法承受血管内的较高的压力，从而导致血管中膜撕裂，形成假腔（动脉夹层）。AAD一旦发生破裂，死亡率高达65%-85%。全世界每年因AAD破裂死亡人数高达15-20万人。然而，目前还没有阻止AAD进展或者破裂的药物，只能通过外科手术进行修复。因此针对AAD的发病机制以及治疗药物的研究显得尤为重要。在寻找心血管疾病的生物标志物的过程中，高通量组学技术已经广泛应用于筛选大量样本，以确定潜在的生物标志物。结合临床资料，非靶向代谢组学已成为发现血浆代谢物的常用方法。在AAD这一日益流行的高死亡率疾病领域，AAD患者血浆代谢谱研究的缺乏，导致了我们对特征代谢物在AAD发病机制中的作用的理解尚不充分。琥珀酸（succinate）是三羧酸循环的重要中间产物，然而最近越来越多的研究表明琥珀酸不止在各种代谢通路中发挥作用，还通过多种形式参与到细胞生命活动以及病理生理活动中，例如肿瘤发生，炎症，信号转导，葡萄糖稳态，心血管疾病等。
年9月18日，北京大学心血管研究所郑乐民团队与华中医院汪道文团队在EuropeanHeartJournal在线发表了题为Untargetedmetabolomicsidentifiessuccinateasabiomarkerandtherapeutictargetinaorticaneurysmanddissection的研究论文，首次报道琥珀酸可以作为AAD诊断的新型生物标志物，血浆中高浓度琥珀酸加重小鼠AAD的进展，抑制巨噬细胞内琥珀酸生成通路p38α-CREB-OGDH轴，有效抑制琥珀酸积累，缓解AAD的进展，为AAD的治疗提供新的靶点。
该研究首先通过非靶向代谢组学分析发现，在AAD患者血浆中琥珀酸水平明显升高。并且进一步在独立的AAD患者以及健康对照人群（validationcohort）中通过靶向代谢组学确认琥珀酸的水平明显升高，同时结合临床资料分析，证明琥珀酸可以作为诊断AAD的新型生物标志物。研究团队进一步确认血浆中高浓度的琥珀酸是不是参与到了AAD的进展过程中，于是在动物水平上进行了验证。研究者在小鼠饮用水中添加1.5%的琥珀酸，明显加重分别由AngII/BAPN，AngII以及BAPN诱导的AAD。琥珀酸干预组小鼠表现为死亡率增加、发病率上升、血管扩张、血管壁炎症水平升高等。
接下来，研究团队探究减少巨噬细胞琥珀酸的含量与释放是否可以抑制AAD的发生发展。α-酮戊二酸脱氢酶（OGDH）是三羧酸循环的限速酶，通过对α-酮戊二酸的脱羧作用，调控琥珀酸的生成。研究团队发现敲低或者抑制OGDH可以降低琥珀酸水平并且抑制巨噬细胞炎症反应。通过数据库分析并且结合ChIP等技术，发现了调控OGDH表达的转录因子CREB，敲低CREB可以减少巨噬细胞中OGDH的表达，并且降低巨噬细胞的炎症因子的分泌。研究团队还发现了p38α调控CREB的磷酸化从而增加OGDH的表达以及琥珀酸的积累，敲除p38α可以明显降低CREB的磷酸化水平，并且抑制巨噬细胞中OGDH的表达，琥珀酸含量下降，炎症因子表达减少。此外，研究团队发现髓系特异性敲除p38α可以减轻小鼠AAD的进展，降低AAD的发病率，缓解血管扩张，降低血管炎症等。最后研究团队还在p38α髓系特异性敲除小鼠中使用琥珀酸干预，结果表明琥珀酸干预可以逆转由p38α敲除引起的AAD的减轻。
据悉，北京大学心血管研究所博士生崔宏图和华中医院博士生陈杨辉为文章的共同第一作者，郑乐民教授与汪道文教授为通讯作者。
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