Hematologica
IF：7.
背景
主动脉瘤（AA）是一种威胁生命的主动脉疾病，尽管小型AA大多无症状，但随着病情的缓慢进展，当胸AA（TAA）直径大于6.0厘米或腹AA（AAA）大于5.0厘米时，通常会导致主动脉破裂和/或患者突然死亡。因此，进行AA破裂的风险分层，发现AA形成和进展的新机制是十分重要的。JAK2VF的MPN患者比具有其他驱动突变的MPN患者更容易出现血管疾病，但此类患者的AA患病率尚未得到研究。
方法
通过CT调查血细胞中存在JAK2VF与MPN患者AA的发生率之间的联系。将来自JAK2VF转基因小鼠(JAK2VF)的供体细胞进行骨髓移植(BMT)到致死辐射的载脂蛋白E缺陷小鼠中，在术后诱导小鼠AA的形成，进一步探索JAK2VF是否对AA起促进作用。
结果
该研究招募了39名患有JAK2VF的MPN患者，CT扫描显示其中有9名（23％）患者存在AA，其中包括2例因AA进展而接受主动脉移植置换术的患者。
将JAK2VF小鼠(JAK2VF)以及同类野生型小鼠（WT）的骨髓细胞移植到载脂蛋白E缺陷小鼠中（JAK2VF-BMT）（图1A）。五周后，与WT-BMT小鼠相比，JAK2VF-BMT小鼠的白细胞计数和脾脏重量显著增加（图1C）。对JAK2VF-BMT小鼠和WT-BMT小鼠进行连续血管紧张素II输注以诱导AA的形成。四周后，与WT-BMT小鼠相比，JAK2VF-BMT小鼠的腹主动脉直径明显增大（图1E-F），且无AAA存活率显着降低（图1G）。
图1:JAK2VF参与腹主动脉瘤的形成
注入血管紧张素II的JAK2VF-BMT小鼠中，腹主动脉局部增大并伴有血块(图2A)。HE染色显示，其动脉壁炎症细胞浸润增厚，并伴有血栓形成(图2B)，且其腹主动脉的内侧层的弹性蛋白破裂程度比WT-BMT组更严重（图2C）。JAK2VF加快了主动脉弹性层的退化以及腹主动脉中基质金属蛋白酶（MMP）-2和MMP-9的活化（图2D-E）。
图2:JAK2VF诱导主动脉瘤弹性蛋白降解破裂，伴有基质金属蛋白酶激活
免疫组织化学分析显示，JAK2VF-BMT小鼠腹腔动脉壁中CD45+白细胞、CD68+巨噬细胞、Ly6B.2+中性粒细胞和TER+红细胞明显增加，伴随STAT3磷酸化的JAK2VF-BMT小鼠腹主动脉中浸润的巨噬细胞数量显著上调（图3）。
图3:Westernblot检测腹主动脉STAT3水平
免疫染色实验显示，与WT-GFPBMT小鼠相比，JAK2VF-GFP-BMT小鼠主动脉中GFP+细胞积累较多。证实了携带JAK2VF的BM衍生的造血细胞在腹主动脉中的积累。携带JAK2VF的来源于骨髓的巨噬细胞的Mmp2，Mmp9和Mmp13的mRNA表达水平升高。
JAK1/2抑制剂鲁索替尼降低了JAK2VF-BMT小鼠的白细胞计数和脾脏重量（图4A-B），但没有影响血压和心率水平（图4C），更重要的是，鲁索替尼治疗降低了AK2VF-BMT小鼠的的腹主动脉直径和腹AA的发生率（图4D-E）。
图4:鲁索替尼可减轻JAK2VF诱导的腹主动脉瘤的形成
总之，AA可能是一种MPN的血管并发症，造血细胞JAK2VF可能通过巨噬细胞聚集和MMP激活参与AA的发生。该研究提供了AA发病机制的新途径，造血JAK-STAT信号通路可能是AA发展的一个潜在治疗靶点。
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