颅内动脉瘤的研究进展
本文作医院王超孙超；发表在中华神经外科杂志,,33(8).，转载自医脉通网站，转载已获授权
颅内动脉瘤是一种脑血管病理性的扩张，在成年人中的发病率为3%～5%。颅内动脉瘤主要发生在40～60岁，女性发病率高于男性，同时20%～30%的患者有多发动脉瘤。随着影像学技术的发展，动脉瘤的检出率不断提高，但其临床治疗方案的选择（手术或血管内治疗）目前尚存争议。颅内动脉瘤一旦破裂将会导致蛛网膜下腔出血（SAH），而其中高达35%的患者预后不良。本文对颅内动脉瘤的形成机制和临床预防管理进行重点阐述，并对未来临床和实验研究的开展提出假设。
1.颅内动脉瘤的形成
颅内动脉瘤形成的机制目前尚不明确。近期的研究发现：基因因素、血管壁结构、血流动力学因素和分子学因素等均在动脉瘤的形成中发挥作用。
（1）基因因素
颅内动脉瘤的形成受基因和环境因素的影响，且二者可能存在互相促进的作用。例如，有颅内动脉瘤家族史的人群中，吸烟者患颅内动脉瘤的风险是不吸烟者的3倍；同时，女性患颅内动脉瘤的风险是男性的2倍。尽管有证据表明，在有颅内动脉瘤或SAH家族史的人群中患颅内动脉瘤的风险更高，但是目前尚未证实存在与动脉瘤形成相关的特定基因。一项囊括61个候选基因组关联性的Mta分析发现，3个单核苷酸多态性与动脉瘤的形成相关，分别是CDKN2B—ASl基因相关的第9号染色体、SOXl7转录调节基因附近的第8号染色体和内皮素受体基因附近的第4号染色体，且均与心血管疾病的发生相关。
后续的全基因组关联性研究也发现其他的相关位点，如HDAC9附近的第7号染色体和染色体1p34.3～p36.13、19q13.3、Xp22、7q11等，而其中相关性最强的是编码弹性蛋白（保持血管完整性的蛋白）的染色体7q11。
（2）血管壁结构和血流动力学
脑血管壁的组织结构中因外膜和弹性纤维的存在而与颅外的血管壁存在差异。同时，脑血管被蛛网膜下腔中的脑脊液而非结缔组织包饶的差异间接地促进了动脉瘤的形成口。在正常的脑血管中，血管分又部的内弹力层会维持血管壁的弹性和结构的完整性，内弹力层的退化或破坏是动脉瘤形成的重要危险因素之一，然而退化的机制目前尚不清楚。Willis动脉环的解剖变异也被认为是颅内动脉瘤形成的重要危险因素之一。一项家族性囊性动脉瘤的队列研究表明，伴有发育不良的侧支血管或曲率较大的分叉部血管，是形成动脉瘤的风险因素。
研究者也认为这种动脉瘤的形成可能与解剖变异引起的血流动力学改变相关，动脉瘤内血流的变化是促使动脉瘤发展和结构不稳定的重要诱因。计算流体力学的研究可以帮助我们更好地了解动脉瘤形成和血管壁结构破坏的机制。基于数字减影血管造影数据重建的颅内动脉瘤模型，可用于计算流体力学的数值分析。主要参数包括动脉瘤相关的壁面切应力（wallsharstrss，WSS）、流速、冲击域和流线等。动脉瘤的WSS是血流冲击血管壁产生的摩擦力，在动脉瘤的形成过程中WSS也促进了细胞炎性反应的发生。较高的WSS或血流冲击通过诱导壁细胞介导的血管壁重建，促进相对较小、薄壁动脉瘤的形成；较低的WSS则通过诱导炎眭介质介导的血管壁重建，促进相对较大、厚壁动脉瘤的形成。较低和较高的WSS在动脉瘤的形成过程中均可存在，但目前与动脉瘤发生、发展和破裂的确切关系尚不清楚。
（3）分子学因素
为了代偿内弹力层的破坏及血管壁张力负荷的变化，血管平滑肌细胞和纤维母细胞合成动脉瘤重要的组成成分，即胶原蛋白I和V。血管平滑肌细胞在应对内皮损伤时，首先转变成内膜，并通过合成的胶原蛋白来促进血管壁的修复，最终导致内膜的增生。同时，持续作用于血管壁的WSS也促进了炎性平滑肌细胞的生成，最终使得细胞外基质发生降解、内皮细胞功能障碍和平滑肌细胞凋亡。一旦分子学机制不能代偿血管壁内膜的损伤，细胞和体液炎性反应则成为促进动脉瘤形成的主要驱动因素。这种炎性反应主要通过炎性细胞因子，如肿瘤坏死因子、IL-1B和基质金属蛋白酶的介导产生。
2.颅内动脉瘤的生长与破裂
（1）颅内动脉瘤的生长
颅内动脉瘤在经历快速增长并发展成破裂这一阶段，可以保持较长时间的稳定。一项前瞻性的队列研究表明，动脉瘤的生长是不连续、随机的发展过程，而并非是线性相关的过程。另外一项囊括例有家族性动脉瘤史的队列研究中，仅1例患者在磁共振血管成像确诊动脉瘤后的3年内发生SAH。然而，并非所有的动脉瘤均有一段很长的稳定期，有些动脉瘤在短短的几周或几个月内就会增长并发生破裂。大量的队列研究描述了动脉瘤在不同随访期间的增长率。在一项囊括例颅内动脉瘤患者的前瞻性队列研究中发现，个颅内动脉瘤，其中88（12%）个动脉瘤在随访期间（平均随访2.7年）检测到动脉瘤的增长，且这些增长的动脉瘤破裂风险是稳定动脉瘤的12倍。
在另外一项囊括例个颅内动脉瘤的患者中，（9%）个颅内动脉瘤在随访（平均随访2.8年）中发现颅内动脉瘤增长。这些研究也提示我们应该加强颅内动脉瘤随访期间的管理。颅内动脉瘤的生长主要通过放射学也就是宏观性的表现来监测，现有的影像学仅能发现动脉瘤宏观的一些变化，对微观的变化不能做到充分地了解，而结构的变化主要发生在微观的分子学水平。
因此，为了解决这个问题，研究者致力于开发一些新的技术手段来分析动脉瘤的分子结构变化。Etminan等应用放射碳标记的胶原蛋白来作为显示动脉瘤分子学水平结构改变的指示剂，并发现其在吸烟和原发性高血压患者中胶原蛋白的表达显著增加。
（2）颅内动脉瘤的破裂
研究表明，动脉瘤壁周围的炎性反应是动脉瘤发生破裂的重要危险因素。Hasan等应用纳米氧化铁作为显示动脉瘤壁炎性反应的指示剂，并通过MRI检测发现，早期纳米氧化铁摄取的颅内动脉瘤患者，在随后的6个月随访中发生破裂。以上数据证实了动脉瘤早期的纳米氧化铁摄取不仅是动脉瘤壁炎性反应的体现，更提示了动脉瘤破裂的风险。
同时，有报道称每周服用抗炎性药物（阿司匹林）3次以上的颅内动脉瘤患者，动脉瘤破裂的风险显著降低，此发现在后续的纳米氧化铁强化的MRI检查中得以证实。在分子学水平，动脉瘤是否稳定取决于动脉瘤修复（富营养的胶原蛋白代谢、血管平滑肌细胞增殖和细胞外基质的再生）和动脉瘤破坏（乏营养的胶原蛋白代谢和细胞外基质的降解）因素之间的调控。
当破坏因素作用大于修复因素时，颅内动脉瘤结构的稳定性就会变弱。这些破坏因素通过诱导内皮细胞凋亡、血栓形成、平滑肌细胞功能障碍和细胞外基质的降解，最终导致动脉瘤的破裂Ⅲ一。
颅内动脉瘤破裂的危险因素主要包括：
（1）动脉瘤大小：值得注意的是小型动脉瘤（5mm）在随访阶段仍存在破裂的风险，主要的作用机制是薄的血管壁伴随高的WSS。
（2）全身性的感染：同时被纳入到动脉瘤破裂的危险因素中，有研究表明在流感患者中SAH的发生率较高ⅢJ。
（3）吸烟史：是最重要的患者个人史信息。有研究表明，吸烟者动脉瘤破裂的发生率是不吸烟者或已经戒烟人群的3倍，在后续的前瞻性队列研究中也进一步确定了吸烟是SAH发生的独立危险因素。
（4）颅内动脉瘤家族史：也是动脉瘤破裂的一个重要危险因素。有研究显示，有颅内动脉瘤家族史的患者，动脉瘤的破裂风险是无家族史患者的17倍旧J。同时，在直系亲属中有2个及以上患者诊断为颅内动脉瘤，该组人群患颅内动脉瘤的风险是正常人的4倍，SAH的风险也相应提高了50倍。
（5）动脉瘤自身的危险因素主要包括：动脉瘤的形态和血流冲击的方向。不规则动脉瘤，如含有子瘤的动脉瘤破裂的风险是不含子瘤的1.6倍。
动脉瘤内血流的冲击方向也与动脉瘤的破裂相关，一项囊括例患者75个颅内动脉瘤的研究中发现，动脉瘤内垂直的血流冲击比弯曲的更容易导致动脉瘤破裂。
3.颅内动脉瘤的治疗
对于颅内动脉瘤的治疗目前主要有两种方法：外科手术夹闭术和血管内介治疗。值得指出的是：对破裂动脉瘤研究得出的治疗经验不能随意的应用于未破裂动脉瘤患者。而且直接对破裂和未破裂动脉瘤加以比较是不恰当的，因为破裂动脉瘤的发病率和病死率远远高于未破裂动脉瘤。
（1）外科手术夹闭术
通过一项囊括60项研究（包括例患者个颅内动脉瘤行手术治疗）的Mta分析显示，总的致残率和病死率分别为6.7%和1.7%。然而，此项Mta分析由于其大部分研究是回顾性的单中心研究而存在局限性。另外，仅有32%的研究报道了动脉瘤的闭塞率，个颅内动脉瘤的闭塞率为91.8%，其中3.9%有瘤颈残余，4.3%不完全闭塞。颅内动脉瘤的外科夹闭术后发生SAH的报道仅在9项研究中提到，在平均1.2年的随访中，SAH的发生率为0.38%；而导致SAH的主要危险因素是后循环的动脉瘤、动脉瘤直径的增加、年龄55岁。
（2）血管内治疗
发表于年的一项Mta分析是目前对颅内动脉瘤血管内治疗的安全性和有效性最全面的阐述。此项Mta分析囊括了71项研究（包括例患者个动脉瘤），其中例患者是基于观察性流行病学研究报告的规范（STROBE）原则筛选的，经血管内治疗的预后不良率（包括死亡的患者）为4.8%，影像学治愈率（包括动脉瘤完全栓塞和瘤颈残余）为86.1%。其中对例患者进行了0.4—3.2年的随访研究，发现动脉瘤的复发率为24.4%，血管内治疗后每年发生SAH的概率是0.2%。
Naggara等在接下来的研究中发现，患者年龄52岁、动脉瘤的大小10mm和后循环的动脉瘤是颅内动脉瘤经血管内治疗后发生不良结局的主要危险因素。与单纯弹簧圈治疗的颅内动脉瘤相比，液态栓塞剂的应用增加了动脉瘤破裂的风险。另外，经球囊、支架和血流导向装置辅助弹簧圈栓塞的不良结局发生率分别为7.1%、9.3%和11.5%。然而，动脉瘤不良预后的发生到底是与动脉瘤的自身参数相关，还是与治疗的方式相关，或两者均有，目前尚不清楚。
由于目前仍缺乏长期随访，特别是一些前瞻性、多中心的随机对照研究，且随着血流导向装置等新的治疗方法的出现，使得在临床中选择何种治疗方法更为困难。当下的研究应着重探讨颅内动脉瘤血管内治疗的安全性和有效性。著名的TEAM研究由于随访时间较长且动脉瘤经血管内治疗后不良结局的发生率较低，有望为颅内动脉瘤的治疗提供新的理论基础。
4.动脉瘤患者的评估和管理
当向颅内动脉瘤患者讲述是否需要做预防性的治疗时，医生应充分了解治疗的目的，其目的不仅是预防SAH的发生，更重要是提高患者的生存质量。因为经预防性治疗导致的术后并发症给患者造成的生活障碍可能比在若干年后发生SAH后再决定治疗的效果更差。
（1）预防性的治疗
临床医生在选择何种最佳方案时会考虑很多影响因素，如患者的生存期、动脉瘤破裂的风险、动脉瘤经预防性治疗后发生的并发症和患者患病后的焦虑情绪等。大部分的专家认为这些因素是相互影响的，然而每一个因素具体的作用大小尚不清楚，影响因素的差异也会导致相应临床治疗方案的选择发生变化。由69名国际知名的颅内动脉瘤治疗专家制定的UIATS体系，是用来有效评估颅内动脉瘤破裂和不良预后风险的应用指南。然而，由于目前应用的评分体系众多，主要包括PHASES评分和UIATS评分，仍有待于进一步继续完善。
（2）保守治疗
如果颅内动脉瘤患者不接受预防性的手术或血管内治疗，则可以建议患者行影像学随访，以监测动脉瘤的生长情况。动脉瘤大小增长1mm就被定义为动脉瘤生长，此时动脉瘤破裂的风险也会相应增加。由于动脉瘤的生长是不连续的，因此影像学随访的时间很难确定。有研究表明，在诊断为颅内动脉瘤的第一年内影像学随访没有必要，因为在此期间动脉瘤发生变化的概率很低。
目前为止，尚无临床实验提示何种治疗方法会降低颅内动脉瘤破裂的风险。然而，对于伴有高血压的颅内动脉瘤患者，控制血压不失为既减少心血管疾病风险、又降低动脉瘤破裂风险的好方法。先前有报道称吸烟可以显著增加动脉瘤破裂的风险，因此，颅内动脉瘤患者也应尽快戒烟。
综上所述，动脉瘤的进展受多种因素的影响，为了对颅内动脉瘤生长和破裂风险作出全面地了解，应该侧重于动脉瘤病理生理发展过程的研究。颅内动脉瘤破裂相关的炎性反应因素也应进一步探讨，可利用先进的影像学方法（增强MRI）预测治疗颅内动脉瘤的有效性和安全性。另外，新的技术手段（高分辨MRI）可以显示动脉瘤壁的结构，结合动脉瘤壁组织学和基因研究，可以对动脉瘤的进展提供更直观地认识。总之，随着对颅内动脉瘤破裂机制的不断了解，应该探索新的防治方法以替代预防性的治疗手段，防止并发症的发生。
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